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猴肝微粒體代謝表型中涉及藥物代謝的兩種酶介紹

更新時(shí)間:2022-07-04  |  點(diǎn)擊率:684
  在藥物合成和篩選之前,對(duì)化合物代謝特性的計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)可以盡快消除代謝特性差的化合物,縮小合成和篩選的范圍,并提高發(fā)現(xiàn)新藥的可能性。在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化階段,使用各種體內(nèi)和體外代謝實(shí)驗(yàn)?zāi)P涂焖僭u(píng)估許多化合物,以指導(dǎo)藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),共同選擇安全,有效,質(zhì)量可控和可開(kāi)發(fā)的候選化合物。當(dāng)藥物進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段時(shí),有必要全面開(kāi)展臨床前代謝和藥代動(dòng)力學(xué)研究,包括不同動(dòng)物和不同劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和吸收,組織分布和排泄,蛋白質(zhì)結(jié)合,藥物代謝酶作用和代謝轉(zhuǎn)化。獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后,應(yīng)在不同的臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用或代謝差異的研究。猴肝微粒體代謝動(dòng)力學(xué)為制定合理的給藥方案和確定安全的治療窗口提供了科學(xué)依據(jù)。
 
  猴肝微粒體也存在于肝細(xì)胞中,肝細(xì)胞是藥物代謝和生物轉(zhuǎn)化的重要部位。q其代謝表型主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段和RNA顆粒組成。它包含與過(guò)氧化氫有關(guān)的多種酶,稱為過(guò)氧化物酶體。也包含膽固醇合成酶,類固醇,膽紅素和藥物結(jié)合酶,以及與藥物代謝有關(guān)的酶。它可以將脂溶性藥物代謝為水溶性藥物,并通過(guò)腎臟排泄。當(dāng)受損時(shí),藥物代謝受損,藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。
 

 

  猴肝微粒體代謝表型中涉及藥物代謝的酶有兩種:微粒體和非微粒體。
 
  1、微粒體藥物代謝酶系統(tǒng):微粒體酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂膜中。肝微粒體中重要的一組酶是混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶,這是體內(nèi)藥物代謝的主要途徑。
 
  2、非微粒體酶系統(tǒng):非微粒體酶系統(tǒng),也稱為II型酶,主要催化葡糖醛酸化,硫酸化或乙酰化。細(xì)胞質(zhì)可溶部分中的酶是醇脫氫酶,醛脫氫酶,氧化硫和氧化氮還原酶。
 
  CYP1A1、1A2、1B1、2A6、2a7、2c8、2C9、2c18、2c19、2d6、2j2和3A4在皮膚中表達(dá)。盡管CYP的活性低于相應(yīng)的肝藥物酶,但它們?nèi)钥梢源呋?-階段反應(yīng),例如氧化還原,水解和異構(gòu)化(0.1%-28%)和催化結(jié)合(0.6%-50%)。cyp2s1在皮膚中的表達(dá)高于在肝臟中的表達(dá),其直接參與視黃酸和其他內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。
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